С.М. Ткач, д.м.н., профессор, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев
Согласно данным ВОЗ за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени, обусловливающих высокую смертность населения. Сегодня в мире количество больных с различной гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд человек. Только в странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тыс. до 1 млн человек, страдающих тем или иным заболеванием печени. В Украине за последние 10 лет распространенность хронических гепатитов и циррозов печени увеличилась не менее чем в 2,5 раза. Так, в настоящее время только на диспансерном учете в Украине состоит более 280 тыс. больных хроническим гепатитом различной этиологии (652 на 100 тыс. населения) и более 40 тыс. больных циррозом печени (128 на 100 тыс. населения). Резкому увеличению числа больных с хроническими заболеваниями печени способствовали увеличение уровня заболеваемости вирусными и токсическими (алкогольными и медикаментозными) гепатитами, а также существенный рост числа больных с ожирением и сахарным диабетом, которые являются основной причиной развития сравнительно новой нозологической формы – неалкогольной жировой болезни печени.
Современная программа комплексного лечения патологии печени включает два основных направления: этиотропную и патогенетическую терапию. Этиотропная терапия, как правило, применяется при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения и направлена на подавление репликации возбудителя заболевания и его элиминацию. Основу патогенетической терапии составляют препараты, влияющие на структуру и функцию гепатоцитов. Именно средства патогенетической терапии принято обозначать термином «гепатопротекторы». К ним относятся представители различных групп лекарственных средств, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливающие их обезвреживающую функцию и способствующие восстановлению нарушенных функций печеночных клеток.
Действие гепатопротекторов направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение ее устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в печени процессов регенерации. Показаниями к применению гепатопротекторов являются алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты, лекарственные, токсические, холестатические и вирусные поражения печени (в дополнение к этиотропной терапии).
Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig еще в 1970 г.:
– достаточно полная абсорбция;
– наличие эффекта «первого прохождения» через печень;
– выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений;
– возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
– подавление фиброгенеза;
– стимуляция регенерации печени;
– естественный метаболизм при патологии печени;
– экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
– отсутствие токсичности.
К сожалению, на сегодняшний день ни один из используемых в медицинской практике гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатозащитных средств расширился за счет появления как синтетических препаратов, так и новых природных средств.
Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В зависимости от химической структуры и происхождения выделяют несколько групп гепатопротекторов:
– препараты растительного происхождения;
– препараты животного происхождения;
– препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ);
– аминокислоты или их производные;
– витамины-антиоксиданты и витаминоподобные соединения;
– препараты разных групп.
В настоящее время чаще всего применяют средства растительного происхождения (до 54%), в то время как на фосфолипидные препараты приходится 16%, а на другие средства, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот – 30% от общего количества «истинных» гепатопротекторов.
Бытует представление, что любое средство, представляемое как «гепатопротектор», априори эффективно и безопасно в профилактике и лечении любого заболевания печени. Особенно это касается гепатопротекторов растительного происхождения и многочисленных широко рекламируемых пищевых добавок. Действительно, согласно экспериментальным данным, многие из используемых в настоящее время гепатопротекторов, в частности фитопрепаратов, обладают противовоспалительными, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, а также препятствуют прогрессированию фиброза печени. И хотя во многих исследованиях показано улучшение самочувствия и биохимических показателей функции печени, для большинства подобных препаратов не существует убедительных доказательств улучшения гистологической картины или вирусологических параметров. Положительные или противоречивые результаты в отношении их эффективности, приведенные в литературе, частично можно объяснить методологическими недостатками исследований, гетерогенностью популяций больных, отсутствием стандартизованных препаратов, а также нечеткостью и необъективностью исследуемых показателей. Действие большинства из этих препаратов изучалось в неконтролируемых исследованиях, в которых вместо объективных параметров (морфология печени, устойчивое исчезновение виремии или выживаемость) использовались субъективные (например, самочувствие).
Таким образом, на самом деле клиническая эффективность многих известных и давно применяющихся гепатопротекторов не доказана. Более того, некоторые из них являются потенциально вредными и способны оказывать гепатотоксический эффект.
В настоящее время в развитых странах основной медицинской идеологией является доктрина «доказательной медицины». Поэтому ответ на вопрос, является ли лекарственный препарат (включая любой известный гепатопротектор) эффективным, могут дать лишь тщательно спланированные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Только они могут дать ответ на вопрос, имеет ли тот или иной гепатопротектор при острых и хронических заболеваниях печени хоть какое-нибудь значение. Однако в отношении многих гепатопротекторов проведены лишь единичные РКИ (либо их нет вовсе), причем в этих исследованиях обнаружено отсутствие или слабое влияние таких препаратов на важные параметры (исчезновение виремии, гистологическая картина и выживаемость), несмотря на некоторое снижение активности ферментов печени и улучшение субъективных показателей.
Исходя из этого, на наш взгляд, в настоящее время в клинической практике все известные и вновь создаваемые гепатопротекторы целесообразно классифицировать не в зависимости от их химической структуры, а в зависимости от того, доказан или не доказан их клинический эффект с позиций доказательной медицины, а также с учетом их гепатотоксичности. Такой подход позволит практическим врачам более рационально и объективно подходить к лечению больных с хроническими заболеваниями печени. Ниже мы коротко представим данные доказательной медицины по некоторым наиболее часто применяющимся гепатопротекторам.
Силимарин
Наиболее часто среди гепатопротекторов растительного происхождения применяется силимарин, который представляет собой экстракт расторопши пятнистой (Silybum marianum) – растения из семейства сложноцветных. Его активные компоненты включают 4 флавоноида, основным из которых является силибинин. Последний составляет 80-90% экстракта, химический состав остальных компонентов не определен. Фармакокинетические исследования показали, что после приема внутрь силибинин быстро всасывается, период полувыведения составляет 6 ч. Эксперименты на животных показали, что силимарин обладает свойствами антиоксиданта и предупреждает истощение запасов глутатиона, а также предотвращает повреждения печени, вызываемые бледной поганкой, четыреххлористым углеродом и парацетамолом. Кроме того, считается, что силимарин тормозит развитие фиброза. In vitro силимарин блокирует пролиферацию купферовских клеток и снижает выделение трансформирующего фактора роста β. При пероральном приеме у крыс силимарин дозозависимо снижает накопление коллагена. Кроме того, недавние исследования in vitro показали, что силимарин может обладать противовоспалительными свойствами за счет подавления синтеза провоспалительного лейкотриена В4 в купферовских клетках.
В противоположность экспериментальной, клиническая эффективность силимарина практически не подтверждена из-за недостатка адекватных исследований. Во многих испытаниях участвовали больные острым вирусным гепатитом, при котором очень часто наблюдается спонтанное выздоровление. Кроме того, результаты многих работ опубликованы в журналах не на английском языке, которые обычно не индексируются Pubmed и Medline. Наконец, фармакокинетические исследования различных препаратов силимарина обнаружили значительные колебания его пиковой концентрации. Несмотря на эти ограничения, данный препарат широко применяется в развитых странах.
При остром вирусном гепатите В в большинстве доказательных исследований статистически значимых различий по показателям функции печени и параметрам коагулограммы между группами силимарина и плацебо выявлено не было. Данные о применении силимарина при остром гепатите С до сих пор не получены. Учитывая имеющиеся сведения, назначать силимарин для лечения острых вирусных гепатитов (А, В и С) не рекомендуется. РКИ силимарина у больных хроническим гепатитом В также не проводилось. В отношении хронического гепатита С имеются лишь описания отдельных случаев, в которых силимарин снижал активность аминотрансфераз, но не влиял на уровень РНК HCV в крови. Несмотря на популярность силимарина среди неспециалистов, из опубликованных данных можно заключить, что его широкое применение при хронических гепатитах С и В не оправдано.
Результаты большинства исследований по изучению силимарина при алкогольных поражениях печени (АПП) трудно интерпретировать вследствие гетерогенности групп пациентов и отсутствия стратификации по тяжести заболевания. Кроме того, наблюдение во многих исследованиях не предусматривало изучения биоптатов печени, как и оценки воздержания от алкоголя по объективным критериям. В крупнейшем из этих исследований 170 больных циррозом печени (подтвержденным гистологическим исследованием биоптатов в 70% случаев: 92 – АПП и 78 – другие заболевания) рандомизировали для получения силимарина (420 мг/сут; n=87) или плацебо (n=83) в течение 2-6 лет (в среднем 41 мес). В группе силимарина биохимические параметры не претерпели статистически значимых изменений, но выживаемость повысилась (77 vs 67% через 2 года; 58 vs 39% через 4 года), особенно у больных с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью. Другие исследователи (Pares et al.) получили противоположный результат: в группах силимарина и плацебо выживаемость была близкой (17 vs 12% через 2 года; 19 vs 16% через 5 лет), 75% летальных исходов были прямо связаны с заболеванием печени. Таким образом, до настоящего момента нет данных в пользу применения силимарина при АПП, несмотря на безопасность этого препарата.
Влиянию силимарина (420 мг) на первичный билиарный цирроз посвящено всего лишь одно исследование (27 больных, у которых не было получено биохимического ответа на урсодезоксихолевую кислоту). Через 1 год наблюдения не зарегистрировано статистически значимого улучшения биохимических показателей функции печени или индекса риска Мейо. К тому же исследование имело ряд недостатков: плохой дизайн, малый объем выборки и короткий период наблюдения.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что силимарин обладает гепатопротективным свойством в отношении ряда лекарственных средств и токсинов. Согласно ретроспективному анализу, включившему 205 больных с отравлением бледной поганкой, в подгруппе из 30 больных, которые получали силимарин в/в, летальность оказалась ниже (12,8 vs 22,4%). В другом неконтролируемом исследовании (n=60) больным в/в вводили силимарин (20 мг/кг в сутки) в пределах 24-36 ч от употребления в пищу бледной поганки; все из них выжили. Другие исследования, в которых оценивалась способность силимарина противодействовать влиянию иных токсинов и лекарственных средств, включали очень малое число больных и дали противоречивые результаты.
Обобщая имеющиеся данные доказательной медицины по эффективности силимарина, можно констатировать, что накоплено достаточно экспериментальных данных, чтобы уверенно рекомендовать дальнейшее его изучение при хронических заболеваниях печени, в том числе при жировой дистрофии неалкогольной этиологии. Однако новые работы должны быть хорошо спланированными РКИ, что подчеркивает недавний метаанализ Rambaldi et al. Накопленных сведений не достаточно, чтобы широко применять силимарин при всех острых или хронических заболеваниях печени.
Другие растительные гепатопротекторы
К ним относятся глицирризин, экстракт листьев артишока, масло семян тыквы, ЛИВ-52, многокомпонентные препараты из индийских и китайских трав.
Глицирризин – это водный экстракт корня солодки (Glycyrrhiza glabra). Это растение уже более 20 лет применяется при различных заболеваниях, включая кашель, гастрит и гепатит. Активным компонентом G. glabra является глицирризин – конъюгат глюкуроновой и глицирретиновой кислот. Прочие компоненты включают флавоноиды, изофлавоноиды, кумарины, тритерпеноиды и фитостеролы. На моделях с лабораторными животными показано, что глицирризин обладает антиоксидантными свойствами, кроме того, он снижает активность печеночных ферментов и уменьшает выраженность фиброза печени. Предполагаемые механизмы его действия включают воздействие на ядерный фактор каппаB, ингибирование фактора некроза опухолей (ФНО), индукцию образования интерферонов и подавление секреции поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). В недавнем исследовании, в котором участвовали больные хроническим гепатитом В, применение препарата, содержащего глицирризин (сначала внутривенно в течение 4 нед с последующим приемом внутрь в течение более 4 нед), привело к нормализации активности АлАТ более чем у 50% больных, однако данные о ДНК HBV не приведены. Глицирризин все чаще применяется и при хроническом гепатите С. Два исследования глицирризина, включавшие 226 больных хроническим гепатитом С, дали разочаровывающий результат: ни у одного из участников не удалось достичь исчезновения виремии.
В исследовании Tsubota et al. (n=170) больные получали либо урсодезоксихолевую кислоту плюс глицирризин в/в (200 мг 3 раза в неделю), либо только глицирризин; у получавших комбинированную терапию улучшение было выражено значительнее (снижение АсАТ 23 vs 9%, АлАТ – 33 vs 10%), активность ферментов печени нормализовалась чаще (АсАТ 54 vs 22%, АлАТ 32 vs 18%). В другом крупном ретроспективном нерандомизированном японском исследовании с 15-летним периодом наблюдения Arase et al. зафиксировали статистически значимо (p=0,03) более низкую частоту цирроза (21 vs 35%) и печеночноклеточного рака (12 vs 25%) у больных, получавших глицирризин.
Однако в 10% случаев лечение сопровождалось гипокалиемией и в 3% – артериальной гипертензией. Кроме того, предоставлено недостаточно информации о вирусной нагрузке и результатах исследования биоптатов печени в период наблюдения; применялись неодинаковые дозы глицирризина (200 мг 2-7 дней в неделю). Перечисленные клинические исследования показали, что благоприятные эффекты глицирризина ограничены, главным образом, биохимическими показателями (снижение активности ферментов печени). Частота побочных эффектов (задержка жидкости, гипокалиемия) достигла 20%. Таким образом, имеющиеся данные не позволяют рекомендовать глицирризин при заболеваниях печени.
Экстракт листьев артишока основное гепатопротекторное и желчегонное действие проявляет за счет наличия в препарате фенолокислот (кофейной, хлорогеновой и др.), флавоноидов и сесквитерпенлактона. Определенное воздействие может оказывать и фенольное соединение цинарин. Кроме того, содержит каротин, витамины С, группы В, инулин. Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов; этим объясняется влияние препарата на липидный, жировой обмен, повышение антитоксической функции печени. Экстракт листьев артишока снижает уровень холестерина в крови при исходной гиперхолестеринемии, оказывает желчегонное действие за счет умеренного холеретического и слабого холекинетического эффекта. Препарат малотоксичен и рекомендуется при токсических гепатитах, циррозе печени. Несмотря на широкое применение в качестве гепатопротектора, каких-либо доказательных исследований относительно его эффективности не имеется. Кроме того, препарат не рекомендуется использовать при желчнокаменной болезни, остром гепатите и синдроме холестаза.
ЛИВ-52 – индийское аюрведическое средство, предназначенное именно для лечения болезней печени. Он содержит ряд лекарственных растений, широко используемых в народной индийской медицине (порошок каперсов колючих, цикория обыкновенного, паслена черного, сенны западной, терминалии аржуны, тысячелистника обыкновенного, тамарикса галльского, железа оксид). Считается, что Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических агентов (за счет индукции цитохрома Р-450 и ацетальдегиддегидрогеназы), обладает некоторым антиоксидантным действием (вследствие увеличения уровня клеточных токоферолов), нормализует активность Na+/К+-АТФазы и восстанавливает соотношение отдельных фосфолипидных фракций в мембранах гепатоцитов, в частности уменьшает количество гепатотоксичного лизолейцина. В то же время имеются данные, свидетельствующие, что применение препарата при острой патологии печени может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. В отношении ЛИВ-52 было проведено РКИ (n=188), в котором участвовали больные алкогольным гепатитом, подтвержденным гистологически. Участники получали 1200 мг Лив-52 либо плацебо. Кумулятивная выживаемость в группе Лив-52 составила 74%, а в группе плацебо – 86% (p=0,06); самая низкая выживаемость отмечена у больных с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайльд-Пью (53 vs 81%). С печеночной недостаточностью или кровотечениями было связано 22 из 23 летальных исходов в группе Лив-52 vs 3 из 11 в контрольной группе. Результаты этого исследования привели к немедленному отзыву Лив-52 с рынка США.
Масло семян тыквы проявляет гепатозащитное действие за счет входящих в его состав полиненасыщенных и ненасыщенных жирных кислот с высокой долей линолевой и олеиновой кислот, ЭФЛ, суммой изомеров токоферолов, каротиноидов с высокой долей бета-каротина, стеролов, фитостеринов, эфирных масел, витаминов группы В, С, ниацина. В эксперименте показано, что высокое содержание токоферолов
(α-, β-, γ-изомеры) и каротиноидов оказывает антиоксидантное действие, угнетающее процессы перекисного окисления липидов в биологических мембранах, а наличие ЭФЛ дает дополнительное мембраностабилизирующее действие и способствует замедлению развития повреждений мембран гепатоцитов и ускорению их восстановления. Масло семян тыквы (тыквеол) рекомендуют применять при хронических заболеваниях печени различной этиологии (гепатитах, циррозах). Однако какой-либо доказательной базы в отношении его клинической эффективности не имеется, поэтому требуются дополнительные исследования, для вынесения окончательного суждения о реальной гепатопротекторной активности препарата.
Зверобой продырявленный. Экстракт Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) уже давно используется при лечении ряда заболеваний, в том числе депрессии. Экстракт содержит по меньшей мере 10 фармакологически активных ингредиентов, основным из которых является производное флороглюцина – гиперфорин, который ингибирует поглощение синаптосомами 5-гидрокситриптамина, норадреналина, дофамина, глутамата и g-аминомасляной кислоты. Согласно недавнему обзору Russo et al., включившему 207 последовательно поступивших больных гепатитом С, об употреблении зверобоя сообщили 10% пациентов; основной причиной приема зверобоя скорее всего было его свойство улучшать настроение. РКИ зверобоя при заболеваниях печени не проводилось. Однако в исследовании I фазы (n=19) изучались эффекты гиперицина (натуральное производное H. perforatum) при гепатите С. К концу 8-недельного периода лечения ни у одного из испытуемых содержание РНК HCV в плазме не изменилось более чем на 1 lg, а у 11 пациентов возникли фототоксические реакции. Прочие побочные эффекты включали усталость, серотониновый синдром и ингибирование цитохрома P450. Последний эффект приводит к серьезному лекарственному взаимодействию (в том числе к острому отторжению трансплантата) после трансплантации внутренних органов. Таким образом, пациентов с заболеваниями печени необходимо отговаривать от приема зверобоя из-за возможных побочных эффектов и отсутствия доказательств эффективности.
К гепатопротекторам растительного происхождения относят также многокомпонентные препараты из индийских и китайских трав. Эти лекарственные средства имеют сложный состав, в связи с чем их действие недостаточно изучено. В то же время имеются данные, свидетельствующие, что применение многокомпонентных сборов при острой патологии печени и синдроме холестаза может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. Кроме того, с веществами растительного происхождения напрямую связана проблема генетического полиморфизма метаболизма, ассоциированная с цитохромом Р450. Межэтнический генетический полиморфизм определяет индивидуальную реакцию организма на растительные вещества. Учитывая это, можно с высокой степенью вероятности утверждать, что растения, эффективные в азиатской популяции, могут оказывать иное действие у европеоидов.
Гепатопротекторы животного происхождения (сирепар, гепадиф) представляют собой гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота, которые содержат цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени. Считается, что эти препараты могут оказывать определенное антиоксидантное и детоксикационное действие, стимулировать регенерацию паренхимы печени. В связи с этим рекомендуется назначать их при хронических гепатитах и циррозах печени, токсических и лекарственных поражениях паренхимы печени. Каких-либо доказательных исследований, подтверждающих их клиническую эффективность, не имеется. Наоборот, прием этих препаратов потенциально опасен по нескольким причинам. Их не следует назначать больным с активными формами гепатита, так как в этом случае могут нарастать явления цитолитического, мезенхимально-воспалительного и иммунопатологического синдромов.
В связи с высоким аллергогенным потенциалом до начала лечения обязательно следует проводить определение чувствительности к препарату. Кроме того, применение гидролизатов печени крупного рогатого скота резко повышает вероятность заражения пациента прионовой инфекцией, вызывающей такое фатальное нейродегенеративное заболевание, как губчатая энцефалопатия (болезнь Крейтцфельда-Якоба). Интерес к этой патологии появился в последней четверти ХХ столетия, когда у 250 больных с губчатой энцефалопатией была доказана ятрогенная передача прионов при введении загрязненного гонадотропина. В течение последних 20 лет губчатой энцефалопатией заболело более 280 тысяч голов крупного рогатого скота (коровье бешенство), что чуть не спровоцировало мировой пищевой кризис. За это же время было выявлено более 150 доказанных случаев новой разновидности болезни Крейтцфельда-Якоба, возникших вследствие ятрогенного заражения прионами. В связи с недоказанной эффективностью и большой потенциальной опасностью для организма препараты этой группы в клинической практике применяться не должны и пациентов следует отговаривать от их применения.
Эссенциальные фосфолипиды
Препараты, содержащие ЭФЛ (эссенциале, энерлив), восстанавливают структуру и функции клеточных мембран и обеспечивают торможение процесса деструкции клеток, поэтому их использование при заболеваниях печени является патогенетически обоснованным. Гепатопротективное действие достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидный бислой мембран поврежденных гепатоцитов, что приводит к восстановлению его барьерной функции.
К концу 2001 г. было выполнено 106 экспериментов с 30 различными типами моделей на 7 различных видах животных. Такими моделями были главным образом химическая и лекарственная интоксикация, например хроническая интоксикация тетрахлоридом углерода, постоянное применение этанола или органических растворителей, а также парацетамола, тетрациклина и индометацина. Оценивая действие ЭФЛ в этих фармакологических экспериментах (исследования in vivo), были сделаны следующие выводы. При изучении электронно-микроскопических признаков были выявлены нормальные или в основном нормализованные структуры мембран и органелл. Микроскопические признаки показали уменьшение или отсутствие жировой дистрофии клеток печени либо уменьшение или отсутствие некроза гепатоцитов. Были выявлены довольно значимые улучшения биохимических показателей: влияние на окисление липидов, активность трансаминаз, на метаболизм гепатоцита, холинэстеразу и на сывороточные липиды. Было отмечено усиление регенерации клеток печени и уменьшение образования соединительной ткани, что особенно важно для клинициста.
В отличие от других гепатопротекторов в отношении эффективности ЭФЛ имеется достаточная доказательная база. Так, к концу 2001 г. были опубликованы результаты 186 клинических испытаний, включавших 11 206 больных. Среди этих испытаний были выполнены: 18 двойных слепых исследований; 132 исследования, проведенные с целью оценки 3 групп критериев (субъективные, клинические и биохимические); 42 исследования, дополнительно оценивавших гистологические признаки; 4 исследования, в которых были использованы дополнительно ко всем перечисленным выше критериям электронно-микроскопические признаки. 15 исследований были выполнены на новорожденных и детях. Доза препарата ЭФЛ в день для перорального приема составляла 525-2700 мг со степенью очистки фосфатидилхолина 72-76% и 2700-6000 мг со степенью очистки фосфатидилхолина 92-96%. Продолжительность лечения – от нескольких недель при внутривенном введении до 5 лет при пероральном приеме. Основными показаниями к лечению ЭФЛ были: острый вирусный гепатит, хронический гепатит, жировая дистрофия печени, токсическое повреждение печени и цирроз печени.
В 1998 г. Niderau и соавт. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором изучали эффективность применения ЭФЛ и α-интерферона при лечении хронических гепатитов В и С. В работе участвовали 32 исследовательских центра Германии, Австрии, Польши и Чехии. 176 пациентов завершили лечение (22/25 с хроническим вирусным гепатитом В и 70/59 с хроническим вирусным гепатитом С). Базисная терапия больных включала подкожное введение α-интерферона 3 раза в неделю продолжительностью 24 нед в дозе 5 млн МЕ при вирусном гепатите В и 3 млн МЕ – при вирусном гепатите С. Дополнительная терапия включала прием 2 капсул ЭФЛ 3 раза в день (1,8 г/день) или аналогичной дозы плацебо. Пациенты, ответившие на лечение, получали ЭФЛ или плацебо еще в течение 24 нед. Положительные результаты были особенно показательны при лечении хронического вирусного гепатита С. Активность аланинаминотрансферазы как основного маркера эффективности лечения наиболее значимо уменьшалась в группе больных, принимавших дополнительно ЭФЛ. Больные, ответившие на лечение α-интерфероном в сочетании с ЭФЛ, составили 71,4%, а среди пациентов, принимавших α-интерферон с плацебо, ответ на лечение наблюдался лишь в 50,9% случаев. Приведенные результаты исследований позволяют сделать клинически важные выводы: ЭФЛ повышают вероятность ответа на
α-интерферон, особенно при лечении хронического вирусного гепатита С, снижают частоту рецидивов после прекращения терапии α-интерфероном и хорошо переносятся больными. В настоящее время в клинической практике препараты ЭФЛ широко используются при токсических (особенно алкогольных) поражениях печени, неалкогольном стеатогепатите, а также для «медикаментозного прикрытия» при назначении гепатотоксичных лекарств. В то же время применение препаратов ЭФЛ при активных гепатитах требует осторожности, так как в ряде случаев может способствовать усилению холестаза и активности процесса.
Аминокислоты или их производные
К аминокислотам или их производным относят адеметионин*. Это соединение играет важнейшую роль в биохимических реакциях трансметилирования, транссульфатирования и аминопропилирования, участвует в биосинтезе фосфолипидов, глутатиона, таурина и других биологически активных соединений. Адеметионин играет ключевую роль в метаболизме ксенобиотиков, что объясняет его клиническую эффективность, как средства сопровождения при использовании потенциально гепатотоксических препаратов. Применение адеметионина усиливает элиминацию свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов, стимулирует процессы регенерации. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Несомненным преимуществом адеметионина является наличие отчетливого гепатопротекторного действия практически при любой патологии печени, в том числе при высоких показателях цитолиза и синдроме холестаза.
Адеметионин рекомендован к применению у беременных пациенток с холестазом, как средство, разрешающее стероидный холестаз. По мнению исследователей, адеметионин играет роль естественного антидота в отношении токсических фракций эстрогенов, являющихся причиной внутрипеченочного холестаза. В исследовании M. Frezza et al. была продемонстрирована способность адеметионина снижать литогенные свойства желчи, критерием оценки в данном наблюдении выбран индекс насыщения желчи холестерином.
Наилучшие показатели при лечении адеметионином наблюдаются при токсических гепатитах, в том числе алкогольных. При этом он максимально эффективен при старте терапии с парентерального введения. Препарат обладает также антидепрессивным действием, с развитием эффекта к 5-7дню терапии.
Эффективность адеметионина как гепатопротектора, особенно при внутрипеченочном холестазе, доказана в многочисленных экспериментальных исследованиях. Установлено, что большинство этиологических факторов внутрипеченочного холестаза приводят к угнетению активности S-аденозилметил-синтетазы и к снижению продукции S-адеметионина, что сопровождается нарушением биохимических процессов в гепатоцитах – трансметилирования и транссульфидирования. В результате снижаются: содержание фосфолипидов, активность Na+/K+-ATФазы и других белков-переносчиков, текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи, клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.), обладающих выраженным антиоксидантным действием и являющихся главными субстанциями в детоксикации эндо- и экзогенных ксенобиотиков. Дефицит этих продуктов приводит к цитолизу гепатоцитов при холестазах любого генеза.
Восполняя дефицит адеметионина и стимулируя его выработку в организме, у пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза, адеметионин бутандисульфат снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в том числе уровня прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 мес после прекращения лечения.
Метаанализ проведенных клинических исследований свидетельствует о выраженной гепатопротекторной и клинической эффективности адеметионина при холестатических заболеваниях печени, в частности при первичном билиарном циррозе, алкогольной болезни печени, хронических вирусных гепатитах, медикаментозных поражениях печени. Он оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.
В двойном слепом РКИ S-аденозилметионина (1,2 г/сут внутрь на протяжении 2 лет), включившем 123 больных алкогольным циррозом печени, общая летальность после трансплантации печени составила 30% в группе плацебо и 16% в группе S-аденозилметионина (p=0,08). Когда из анализа исключили больных с более поздними стадиями цирроза (класс С по Чайльд-Пью), в группе плацебо общая летальность после трансплантации печени оказалась статистически значимо более высокой (29 vs 12%; p=0,02).
Уникальной особенностью адеметионина является то, что он относится к группе гепатопротекторов с антидепрессивной активностью. В психиатрической клинике он самостоятельно используется при терапии алкоголизма, наркоманий и аффективных расстройств, поскольку наряду с соматотропным действием препарат обнаруживает тимоаналептический эффект. Результаты современных открытых и двойных слепых исследований подтвердили статистически достоверное превосходство терапии адеметионином сравнительно с плацебо и сопоставимую со стандартными трициклическими антидепрессантами эффективность препарата при депрессиях, а также благоприятный профиль побочных проявлений. В стадии клинического изучения находится возможность экзогенного адеметионина влиять на успешность этиотропной терапии при вирусном гепатите С.
Орнитина аспартат в кишечнике диссоциирует с высвобождением аминокислот орнитина и аспартата. Оба ингредиента принимают участие в регулировании обмена веществ в гепатоцитах, на разных этапах включаются в цикл образования мочевины, усиливая метаболизм аммиака. Кроме того, аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвует в связывании аммиака в тканях. Эффективность препарата у больных циррозом печени с повышенным уровнем аммиака в сыворотке крови доказана в рандомизированном многоцентровом исследовании. Орнитина аспартат показан при гепатитах различной этиологии, неалкогольном стеатогепатите, особенно при циррозе печени и печеночной энцефалопатии.
Витамины-антиоксиданты и витаминоподобные соединения
При заболеваниях печени чаще всего используют витамины Е и С, а также липоевую кислоту. Несмотря на то что несколько пилотных исследований различных антиоксидантных агентов показали их потенциальную эффективность, недавнее контролированное исследование результатов комбинированного применения витамина Е и витамина С у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом не показало какого-либо улучшения в изменении шкалы фиброза по сравнению с плацебо. Альфа-липоевая кислота (берлитион) является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, обладает иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью. Препарат показан и применяется при вирусном гепатите А, неалкогольном стеатогепатите, хронических токсических и алкогольных гепатитах, циррозе печени. В ряде работ с применением в качестве контроля эффективности альфа-липоевой кислоты пункционной биопсии печени было показано положительное влияние альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут на процессы фиброза печени и его регрессию при терапии НАЖБП и НАСГ в течение 3-6 месяцев.
Препараты разных групп
В терапии заболеваний печени из препаратов разных групп наибольшее значение имеет урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная нетоксичная третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков. УДХК обладает антиоксидантным действием, снижает холестаз-опосредованную иммуносупрессию. Механизмы действия УДХК многообразны и пока окончательно не изучены. Накопленные на сегодняшний день экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что УДХК оказывает гепатопротекторный, антихолестатический, иммуномодулирующий, гипохолестеринемический, литолитический и антиапоптический эффект. Применяют препарат при острых и хронических гепатитах различной этиологии, включая вирусные и аутоиммунные. УДХК оказывает терапевтический эффект при неалкогольном стеатогепатите, первичном билиарном циррозе, гепатопатии беременных. Назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом.
УДХК представляется наиболее эффективным средством, применяемым для патогенетического лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и первичного склерозирующего холангита. Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде развернутых рандомизированных исследований, в большинстве из которых доза препарата составляла 13-15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Результаты почти всех исследований, а также их суммирование выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени. Терапия УДХК снижает частоту развития варикозно-расширенных вен пищевода с 58 до 16%. Наряду с влиянием на выживаемость важный эффект УДХК представлен повышением качества жизни больных, связанным в первую очередь с уменьшением зуда. По мнению большинства исследователей, УДХК наиболее эффективна на III стадии ПБЦ и малоэффективна на последней – IV стадии заболевания. УДХК – безопасный препарат, практически не имеющий побочных эффектов. Возможно некоторое послабление стула. Курс лечения должен быть длительным – не менее 1 года, по данным ряда авторов – пожизненным. Резистентность к терапии УДХК требует тщательного исключения дополнительных причин поражения печени, в первую очередь перекрестного аутоиммунного синдрома.
Назначение УДХК в дозе 15 мг/кг/сут при внутрипеченочном холестазе беременных ведет к уменьшению зуда, улучшению биохимической картины крови и (по данным одного исследования) к снижению частоты преждевременных родов. Отмечается потенцирование эффекта УДХК при комбинации с адеметионином. Препарат безопасен для матери и плода.
Применение УДХК в низкой дозировке (8-10 мг/кг/сут) при реакции «трансплантат против хозяина», развивающейся после пересадки костного мозга, не только уменьшает выраженность холестаза, но и снижает вероятность развития веноокклюзионной болезни с 40% в контрольной группе до 15% в группе, получавшей препарат. Данных по эффективности УДХК для профилактики отторжения донорской печени недостаточно, однако имеются сведения о снижении числа эпизодов острого отторжения и повышении выживаемости больных в течение года после трансплантации на фоне применения препарата.
Другие причины внутрипеченочного холестаза, служащие показанием для назначения УДХК, включают доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (синдром Саммерскилла); лекарственные поражения печени; холестаз, обусловленный полным парентеральным питанием; СПИД-ассоциированная холангиопатия.
Исследований, посвященных оценке эффективности УДХК при этанолиндуцированном поражении печени, на сегодняшний день выполнено недостаточно для окончательного определения места этого лекарственного средства при различных формах алкогольной болезни печени (АБП). По-видимому, данное обстоятельство во многом связано со значительной гетерогенностью клинических вариантов АБП и отсутствием общепринятых рекомендаций по дозировке препарата и длительности курса терапии при этой патологии. Тем не менее многообразие биохимических и иммунологических эффектов УДХК определяет возможность ее назначения практически при любой клинической форме АБП. Первое сообщение Plevris (1991) указывало на улучшение клинико-биохимических показателей на фоне применения УДХК у больных алкогольным циррозом. В недавнем исследовании Bettini и Gorini (2002) УДХК применяли в дозе 450 мг в день на протяжении 6 мес, что привело к существенному улучшению показателей функции печени. Лучшие результаты были продемонстрированы в группе больных, которым УДХК назначали в комбинации с силимарином. Рандомизированное контролированное исследование Pelletier (2003) не показало положительного влияния УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут в течение 6 мес на выживаемость больных алкогольным циррозом. Вместе с тем необходимо заметить, что в группе УДХК исходный уровень сывороточного билирубина был выше, чем в группе плацебо (163 и 145 мкмоль/л соответственно), что изначально предопределяло худший прогноз больных первой группы. Авторы пришли к выводу, что полученные результаты могут быть обусловлены недостаточной дозировкой препарата. УДХК при АБП обычно назначается в дозе 13-15 мг/кг/сут, целесообразность применения более высоких доз требует подтверждения в клинических исследованиях.
Назначение УДХК оказывает положительное влияние на биохимические показатели цитолиза и холестаза при неалкогольном стеатогепатите. УДХК уменьшает также выраженность стеатоза, однако ее влияние на гистологические характеристики неалкогольного стеатогепатита требует дальнейшего изучения. Вместе с тем получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии УДХК на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза. Так, в исследовании Holoman (2000 г.) на фоне применения УДХК снижалась сывороточная концентрация N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ и одновременно повышался уровень их тканевых ингибиторов. Длительный прием УДХК в дозе 12-15 мг/кг/сут на протяжении 6-12 мес сопровождался достоверным улучшением гистологической картины и биохимических печеночных показателей.
Согласно рекомендациям международных согласительных конференций назначение УДХК при хронических вирусных гепатитах не ведет к повышению вероятности вирусологического ответа и улучшению гистологической картины. Однако, по данным ряда авторов (А.Р. Рейзис и др.), добавление УДХК к α-интерферону при хроническом гепатите С не только обусловливает более быструю нормализацию биохимических показателей, но и потенцирует противовирусный эффект (41,5% в группе больных, получавших интерферонотерапию + УДХК, по сравнению с 27,7% в группе монотерапии α-интерфероном), сопряженный со снижением частоты возникновения рецидивов (10 против 26,6%). Патогенетическая терапия УДХК рекомендуется больным вирусными гепатитами при наличии отягощающих факторов, таких как подростковый возраст, нарко- и токсикомании, алкогольно-вирусные поражения печени, беременность, онкогематологические заболевания, гемофилия.
Безопасность гепатопротекторов
Многие практические врачи и пациенты считают, что гепатопротекторы, особенно растительные, являются абсолютно безопасными средствами и поэтому могут широко применяться без каких-либо ограничений, даже если их эффективность не слишком высока. Однако это далеко не так. Многие растительные продукты и пищевые добавки гепатотоксичны и взаимодействуют с традиционными препаратами. В обзоре National Poison Information Service, в котором собраны данные за 1991-1995 гг., зафиксировано 785 случаев нежелательных реакций, возможно или несомненно связанных с растительными препаратами; среди них чаще всего встречалась гепатотоксичность. В другом исследовании 1500 больных, принимавших китайские растительные препараты, частота двукратного повышения активности АлАТ составила 1%.
Гепатотоксичность, вызванную фитопрепаратами, трудно диагностировать. Ее частота недооценивается, поскольку многие пациенты не сообщают врачам о том, что принимают такие препараты. Поэтому все врачи должны обязательно расспрашивать своих пациентов о применении фитопрепаратов и пищевых добавок, не проявляя при этом отрицательного отношения к ним. Различные формы поражения печени, вызываемого веществами растительного происхождения, включают веноокклюзионную болезнь, некроз 3-й зоны гепатоцита, жировую дистрофию печени, хронический гепатит, цирроз. Многие китайские травы имеют гепатотоксичные свойства; описаны случаи острой печеночной недостаточности. Помимо гепатотоксичности врачи должны обращать внимание на взаимодействия между растительными продуктами и традиционными лекарственными средствами. К сожалению, даже в США, где требования к эффективности и безопасности лекарственных препаратов наиболее жесткие, согласно закону о пищевых добавках (Dietary Supplement Health and Education Act), принятому в 1994 году, FDA может регулировать оборот растительных продуктов лишь в небольшой степени, поскольку мониторинг за растительными продуктами после поступления их в продажу не проводится. FDA только спонсирует программу, позволяющую врачам сообщать о нежелательных явлениях, связанных с продуктами, за которыми ведет наблюдение FDA, включая пищевые добавки. Пациенты тоже могут делать аналогичные заявления через подразделение FDA по делам потребителей. Центры по контролю заболеваемости расследуют случаи гепатотоксичности, приписываемые фитопрепаратам, но, к сожалению, многие из таких случаев остаются неизвестными.
Таким образом, при назначении гепатопротекторов, особенно фитопрепаратов и пищевых добавок, всегда следует помнить об их возможной гепатотоксичности. Критический анализ с точки зрения доказательной медицины показывает, что многие наши представления относительно эффективности и безопасности известных гепатопротекторов устарели. Какого-либо идеального гепатопротектора до настоящего времени не существует. Доказанной в различной степени эффективностью обладают такие гепатопротекторы как УДХК, ЭФЛ, препараты аминокислот (адеметионин, орнитина аспартат). Препараты силимарина следует рассматривать как гепатопротекторы с предполагаемой, но недоказанной эффективностью, которые могут применяться при определенных состояниях. Другие растительные гепатопротекторы пока нельзя рекомендовать для широкого применения при хронических заболеваниях печени, поскольку их эффективность не доказана и требует дальнейшего изучения в тщательно спланированных РКИ. В связи с недоказанной эффективностью и большой потенциальной опасностью для организма гидролизаты печени крупного рогатого скота в клинической практике применяться не должны и пациентов следует отговаривать от их применения.
Список литературы находится в редакции.
Третье издание руководства (предыдущие вышли в 2000, 2002 гг.) переработано и дополнено. 
Сообщения
