Дорогие мои читатели, я создавала этот блог, как свой рабочий блакнот, все статьи, которые приведены ниже используются мною, как ежедневный профессиональный инструмент. Я желаю вам интересного чтения , новых знаний и профессионального совершенствования.
C уважением , А.Новоциду, врач, Греция.

Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии

Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением сахарного диабета. При этом существуют различные ее клинические варианты. Полиневропатия может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсо-моторная полиневропатии – это самые частые варианты ДПН. Именно эти формы чаще всего сопровождаются болевым синдромом. Боль при ДПН – это самый распространенный вариант нейропатического типа боли, который имеет свои клинические отличия и подходы к терапии [1,2,3]. Подробно описан подход к лечению трофических язв при сахарном диабете на основе принципов нормализации углеводного обмена..
Несмотря на то, что нормогликемия считается главным условием предотвращения развития полиневропатии, это задача не всегда легко выполнима, и заболевание, как правило, имеет прогредиентное течение. Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. К сожалению, практикующими врачами нередко допускаются серьезные ошибки в выборе лекарственного препарата, схемы его назначения, подборе необходимой дозы. Тем не менее, в последние годы достигнут определенный прогресс в понимании механизмов развития нейропатического болевого синдрома и появились новые возможности его эффективной терапии. 

Эпидемиология
Показатели распространенности ДПН зависят от выбора критериев диагноза, использования ЭНМГ и т.д. По данным проспективного исследования 4400 пациентов с сахарным диабетом II типа на протяжении 25 лет у 7,5% полиневропатия была выявлена уже при постановке диагноза диабета, и появилась в течение срока наблюдения у 50% больных [4,5].

В популяционном эпидемиологическом исследовании 380 больных сахарным диабетом обоих типов ДПН была выявлена у 4% больных через 5 лет и у 15% через 20 лет после начала заболевания [6]. Боли в этой группе встречались в 20% случаев.

Распространенность ДПН по данным исследования специального исследования, где участвовало 3250 больных из 31 центра 16 Европейских стран, составила 28%. В большей степени ДПН коррелировала с возрастом, длительностью диабета и уровнем гликемии [7].

В целом, по данным большинства авторов болевой синдром при ДПН встречается в 18-20% случаев [1-7].
Патофизиология
Патофизиология ДПН является мультифакториальной, с интерактивным и синергичным взаимодействием различных механизмов. Прогрессирование ДПН происходит динамично, сочетая в себе параллельные процессы дегенерации и регенерации [8-10]. Гипергликемия, обусловленная сахарным диабетом, вызывает такие метаболические нарушения как внутриклеточное аккумулирование сорбитола, избыточное гликирование белков, оксидантный стресс, который существенно нарушает структуру и функции нейронов. Он также способствует повреждению эндотелиальных клеток, лежащих в основе мембраны эндоневральных сосудов, что приводит к микроваскулярной дисфункции. Развивающаяся в итоге гипоксия и ишемия еще в большей степени активируют процессы оксидантного стресса и поражения нервов. Существенным механизмом формирования ДПН является дефицит нейротрофических факторов, снижающий способности пораженного нерва к регенерации. В патогенезе ДПН определенную роль играет активация протеинкиназы С и блокирование оксида азота (NO), основного регулятора расслабления сосудистой стенки, что способствует развитию микроангиопатии. Также обсуждается роль иммунных комплексов и аутоиммунных нарушений.

Что касается механизмов формирования боли при ДПН, то чаще всего обсуждается поражение тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность. При этом рассматриваются механизмы периферической и центральной сенситизации, генерация импульсов из эктопических очагов пораженных нервов, избыточная экспрессия натриевых каналов периферических нейронов и др. Тем не менее, вероятно это не все механизмы возникновения боли при ДПН, иначе трудно объяснить тот факт, что поражение сенсорных периферических нервов встречается очень часто, а боли возникают только у 20% пациентов.

Клиническая картина
Болевой синдром при ДПН является вариантом нейропатической боли и характеризуется сочетанием позитивных и негативных сенсорных феноменов. Он чаще всего развивается у больных с дистальной симметричной сенсорной и сенсо-моторной полиневропатией. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия. Все вышеописанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам нейропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гипестезию, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимально и могут вовлекать и руки. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы.

Реже боли могут возникать при диабетической асимметричной невропатии, обусловленной васкулитическим процессом в эпиневрии. Эта форма ДПН развивается у пожилых лиц с умеренным или неустановленным диабетом. Боль часто начинается в пояснице или в области тазобедренного сустава и распространяется вниз по ноге с одной стороны. При этом отмечается слабость и похудание мышц бедра, таза на той же стороне. Восстановление, как правило, хорошее, но не всегда полное.

Диабетическая торако-люмбальная радикулопатия, возникающая вследствие поражения нервных корешков, характеризуется болями в плечевом поясе с одной или двух сторон, в сочетании с кожной гиперестезией и гипестезией в области пораженных корешков. Эта форма ДПН чаще встречается у пожилых пациентов с большим стажем сахарного диабета и, как правило, имеет тенденцию к медленному восстановлению функций.

При грубых нарушениях глюкозы в крови (кетоацидозе) может развиться острая болевая невропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением веса. Очень выражены аллодиния и гипералгезия, при минимальном сенсорном и моторном дефиците. Восстановление коррелирует с прибавкой в весе и коррекцией гликемии.

Фармакотерапия
Фармакотерапия ДПН предусматривает два направления. Уменьшение выраженности болевого синдрома (симптоматическая терапия) и восстановление пораженных нервов (патогенетическая терапия). В последнем случае используются альфа-липоевая кислота, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, сосудистая терапия [9]. Это направление терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако это лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время, даже при негрубой полиневропатии может иметь место выраженный болевой синдром, который очень часто является ведущим фактором в снижении качества жизни этих пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную терапию нейропатического болевого синдрома.

В лечении нейропатической боли при ДПН пробуют использовать различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция), эффективность которых остается недоказанной. Но в лечении нейропатической боли в настоящее время наиболее эффективной является лекарственная терапия. В данной статье мы специально рассматриваем вопросы фармакотерапии нейропатического болевого синдрома при ДПН.

Хочется сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [1,3,9]. К сожалению, в мире более 60% больных с нейропатической болью по-прежнему получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны ЖКТ, печени и крови).

Основными группами препаратов для лечения нейропатической боли при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды и местные анестетики.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) были среди первых препаратов, не относящихся к обезболивающим, которые последовательно (почти 30 лет) демонстрировали свою эффективность при лечении пациентов с нейропатической болью. ТЦА блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. При ДПН проведены исследования по эффективности амитриптилина, нортрипитилина, дезипрамина и имипрамина [11,12]. Среди них наиболее эффективным оказался амитриптилин в дозировках от 25 до 150 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы (10 мг/сут) и постепенно титровать ее на повышение. Однако, помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, ТЦА в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинэргические, а1-адренэргические и гистаминовые рецепторы. Это сопровождается рядом нежелательных эффектов: сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания, нарушение памяти, седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, ортостатическая гипотензия. В то же время, некоторые пациенты с нейропатической болью часто страдают расстройством сна, поэтому седативный эффект, который вызывают многие ТЦА, может в ряде случаев расцениваться как дополнительная польза, а не как побочный эффект. Тем не менее, ТЦА следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. ТЦА могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста. Американское общество геронтологов отмечает, что применение ТЦА связано со значительным риском возникновения побочных эффектов у пациентов преклонного возраста и не рекомендует им назначать амитриптилин. Так как ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р-450, они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые также метаболизируются этими ферментами.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют по сравнению с ТЦА более благоприятный профиль переносимости. Однако испытания, проводимые на пациентах с нейропатической болью при ДПН (флуоксетин, пароксетин) демонстрируют лишь ограниченную эффективность [12,13].

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
В последние годы на пациентах с нейропатической болью начали испытывать другие классы антидепрессантов, такие как венлафаксин и дулоксетин. В двух клинических испытаниях венлафаксин обеспечивал значительное уменьшение боли по сравнению с плацебо у больных с болевой ДПН [14,15]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, бессонница, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор, потливость, нервозность, астения и нарушение эякуляции. Эффективность дулоксетина для лечения болей при ДПН была доказана в нескольких клинических исследованиях [16,17]. Показано, что дулоксетин при курсовом лечении 12 недель дозе 60мг два раза в сутки или 120 мг 1 раз в сутки является эффективным и безопасным препаратом.

Антиконвульсанты

Эффективность антиконвульсантов первого поколения в лечении нейропатической боли обусловлена блокированием натриевых каналов и ингибированием эктопической активности в пресинаптических сенсорных нейронах. Два исследования карбамазепина при болевой форме ДПН показали его эффективность в 63% и 70% случаев соответственно, однако при этом отмечались нежелательные побочные явления (головокружение, двоение, диарея, когнитивные расстройства) [18, 19]. Фенитоин в двух исследованиях показал эффективность у 74% пациентов, но при этом также были отмечены побочные эффекты: гиперплазия десен, атаксия, сонливость [20]. В другом исследовании у 52 пациентов с болевым синдромом при ДПН применялся вальпроат (200 мг 3 раза в день). Больше чем половина больных отмечали улучшение [21]. В целом, применение противосудорожных препаратов первого поколения не рассматривается как терапия первой линии из-за связанных с их применением побочных эффектов.
Наиболее крупные плацебо-контролируемые, рандомизированные клинические исследования проведены по изучению анальгетической эффективности антиконвульсантов второго поколения: габапентина [22-24] и прегабалина [25-28]. Эффективность прегабалина при лечении нейрогенной боли у взрослых была продемонстрирована в ходе 9 контролируемых клинических испытаний при длительности приема до 13 недель в режиме дозирования 2 или 3 приема в сутки [25-28]. У 45% пациентов, получавших прегабалин, и 18% пациентов, получавших плацебо, отмечалось улучшение как минимум на 50% по шкале боли. В исследованиях прегабалина приняли участие более 9000 пациентов. Механизм действия габапентина и прегабалина основан на связывании с альфа-2-дельта-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на первой неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение (21,1%) и сонливость (16,1%). На основании этих исследований были предложены практические рекомендации по применению этих препаратов. Габапентин следует начинать с 300 мг/cут и титровать далее до целевой суточной дозы, равной 1800 мг. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 3600 мг/сут. Прегабалин, в отличие от габапентина обладает линейной фармакокинетикой, поэтому назначается в стартовой дозе 150 мг/сут, c возможным увеличением через 7-дневный интервал до 300 мг/сут. Максимальная доза составляет 600 мг/сут.
Опыт использования других антиконвульсантов второго поколения топирамата и ламотриджина по количеству проведенных испытаний и пациентов весьма ограничен. Исследование Edwards et al показало значительное улучшение балла оценки боли при ДПН, но отсутствие значительного улучшения в общей оценке пациента [29]. Эффективность ламотриджина в дозе 200-400 мг/сут была продемонстрирована в работе Eisenberg [30]. Однако в исследованиях McCleane [38], где препарат назначался в дозе 200мг/сут, достоверных данных о снижении боли получено не было [31].

Опиоиды
Опиоиды издавна применяются для лечения умеренной или сильной боли. Они ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и другие эффекты. Опиоиды действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, желудочно-кишечный тракт и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные эффекты. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к лекарственным препаратам и развития физической зависимости, а также с психологическими побочными эффектами. Именно поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.

Трамадол – препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным μ-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Механизм его действия имеет некоторое сходство с ТЦА, а по некоторым аспектам – с агонистами опиоидных рецепторов. В двух рандомизированных контролируемых испытаниях трамадол в дозе до 400 мг/сут значительно уменьшал боль и повышал социальную и физическую активность [32,33]. В открытом исследовании трамадол был эффективным в поддержании анальгетического эффекта на протяжении 6 месяцев исследования. При этом хорошую толерантность продемонстрировали 72% больных, а 11,3% пациентов прекратили прием из-за побочных реакций [34]. Многие исследователи отмечают, что вероятность злоупотребления трамадолом намного ниже, чем для опиоидов. Трамадол вызывает такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия. Для снижения вероятности развития побочных эффектов и наркотической зависимости, применение трамадола следует начинать с низких доз (50 мг один или два раза в день) и затем титровать каждые 3-7 дней до максимальной дозы 100 мг 4 раза в день (для пациентов преклонного возраста максимальная суточная доза составляет 300 мг).

Местные анестетики
Пластыри и гели с 5% содержанием лидокаина являются продуктами местноанестезирующего действия. Считается, что действие лидокаина основано на блокировании движения натриевых ионов через клеточную мембрану нейронов. Это стабилизирует клеточную мембрану и предотвращает распространение потенциала действия и соответственно уменьшает боль. Клинические данные по применению пластыря с 5% лидокаином (Лидодерм) при нейропатической диабетической боли ограничиваются открытым исследованием 30 больных, где была показана его эффективность на протяжении 3 недель лечения [35]. Побочные реакции отмечались в месте наклеивания пластыря: жжение и эритема. Следует иметь в виду, что уменьшение боли при местном применении обезболивающих средств не распространяется за пределы площади и продолжительности контакта с пораженной областью тела. Это может удобным для пациентов с небольшой зоной распространения боли. Однако совершенно очевидно, что для более четких рекомендаций по применению местноанестезирующих средств при ДПН нужны дополнительные контролируемые исследования.

Мексилетин – антиаритмический препарат, также относящийся к местным анестетикам. Это пероральный аналог лидокаина. Считается, что мексилетин блокирует натриевые каналы, таким образом, стабилизируя мембрану нейронов и блокируя передачу болевых импульсов. Испытания по применению мексилетина при нейропатической боли дают противоречивые результаты [36,37]. Как следует из этих данных, мексилетин в некоторых случаях дает значительное уменьшение боли, особенно при его применении в высоких дозах. Однако при этом чаще возникают побочные эффекты, в частности со стороны ЖКТ. Препарат следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе сердечной патологии или выявлении нарушений при электрокардиографии.

Капсаицин – местный анестетик, который получают из стручков красного жгучего перца или перца чили. Считается, что механизм действия капсаицина основан на истощении субстанции Р из окончаний периферических чувствительных нервов. В некоторых странах применение капсаицина показано для лечения невралгий, таких как постгерпетическая невралгия или болевая форма диабетической нейропатии. Капсаицин отпускается без рецепта в форме различных лосьонов, кремов, гелей и шариковых аппликаторов, содержащих активное вещество в концентрации 0,025%, 0,050% или 0,075%. Обычно наносится четыре раза в день на всю болезненную область. В лечении боли при ДПН в одном исследовании показано снижение боли на 40% на протяжении 8 недель лечения. [38]. Следует отметить, что часто боль усиливается при первом нанесении капсаицина. Жжение, краснота и покалывание в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами капсаицина.

Заключение

Таким образом, опираясь на критерии доказательной медицины, в качестве препаратов первого ряда для лечения болевого синдрома при ДПН можно рекомендовать габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда можно отнести антидепрессанты (дулоксетин, амитриптилин) и трамадол. Практический опыт показывает, что в ряде случаев целесообразна «рациональная полифармакотерапия»: одновременное применение препаратов из разных групп, что может позволить достичь максимального снижения боли с минимальным риском побочных реакций. В этом плане наиболее приемлемой нам представляется комбинация из следующих препаратов: антиконвульсант (габапентин или прегабалин), антидепрессант (дулоксетин, венлафаксин или амитриптилин) и трамадол. Однако убедительных контролируемых исследований по комбинированной терапии пока не проведено.
Профессор А.Б. Данилов
Список литературы

1. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. Москва, Нейромедиа, 2003, 60С.
2. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ. Журн. Неврол. Психиатр. Им. С.С.Корсакова, 2003, 103(10):15-20
3. Стриков И. А., Баринов А. Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврол. журн - 2001. - № 6. - С. 47-55
4. Pirart J: Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973: Part 1. Diabetes Care 1978, 1:168–178.
5. Pirart J: Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973: Part 2. Diabetes Care 1978, 1:252–261.
6. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al.: The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993, 43:817–824.
7. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM, et al.: Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycemic control and potential risks factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996, 39:1377–1384.
8. Dyck P. J., Dyck P. J. B. Diabetic polyneuropathy // Diabetic Neuropathy / Eds P. J. Dyck, P. K. Thomas. - 2-nd Ed. -Philadelphia: W. B. Saunders, 1999. - P. 255-278.
9. Vinik AI: Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med 1999, 107(suppl 2):17–26.
10. Sima A: Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes. Semin Neurol 1996, 16:129–137.
11. Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al.: Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987, 37:589–596.
12. Max MB, Lynch SA, Muir J, et al.: Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992, 326:1250–1256.
13. Sindrup SH, Gram LF, Brosen K, et al.: The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990, 42:135–144.
14. Davis JL, Smith RL: Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules. Diabetes Care 1999, 22:1909–1910.
15. Lithner F: Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy. Diabetes Care 2000, 23:1710–1711.
16. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain. 2005 Jul;116(1-2):109-18
17. Raskin J, Smith TR, Wong K, et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain